红细胞的作用（促红细胞生成素的5大作用）

红细胞的作用（促红细胞生成素的5大作用）

张怡堃，解放军306医院，血液科

良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物基本保证。各种原因引起组织器官血液灌注量减少时常发生缺血性损伤，而缺血的组织、器官经恢复血流灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemi-a-reperfusion injury）。肝缺血再灌注损伤(Hepatic ischemia reperfusion injury HIRI)是肝脏外科手术期间非常重要的并发症，一些长时间的肝脏大手术尤其是肝脏移植手术往往会存在肝脏缺血的过程，同时肝缺血再灌注损伤还可以影响肝切除后肝脏的再生及肝功能的恢复，因此，如何进行围术期的肝脏保护研究，合理用药，防治肝脏缺血再灌注损伤将具有重要的临床意义。

肝缺血再灌注损伤主要产生机制主要为（1）氧自由基生成：（2）钙超载的损伤作用；（3）细胞凋亡；（4）炎性介质的释放；（4）kupffer细胞激活及中性粒细胞的聚集、黏附并活化，增强与内皮细胞黏附 ；（5）内皮素（ET）和一氧化氮（NO）浓度的失衡；（6）血小板激活因子的作用；（7）微循环功能障碍等。HIRI是由于各种机制相互影响，综合作用的结果。

促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素，是一种含唾液酸的酸性蛋白。人类EPO基因位于7号染色体长臂22区，相对分子量为34，000，有4个糖基化位点。自从1989年美国Amgen公司在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素（r网ecombinant human erythropoietin, rHuEPO）, 其理化性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素相同。EPO 通过与靶细胞上特异性的EPO 受体(erythropoietin receptor，EPO-R)结合发挥生物效应。传统认识中，EPO 是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化和成熟的内分泌激素，对机体供氧状况发挥重要的调控作用。随着近年来研究不断深入，对于 EPO 的认识产生了一次革命性的飞跃，EPO 还可表现出非促红细胞生成作用。最近的研究认为EPO是一种由缺氧诱导因子( hypoxia-inducibh factor, HIF)家族诱导产生的多功能细胞因子超家族成员,对于多种器官均有保护作用。

研究已经发现，EPO 不仅在肾脏和肝脏中分泌，而且在脑、卵巢、输卵管、子宫和睾丸都有 EPO 的分泌，而 EPO 受体在骨髓的红细胞的前体细胞（erythroidprecursors）、巨核细胞（megakar -yocytes）、内皮细胞、脑的一些区域培养的神经元细胞以及胎盘、肾脏、心脏、肝脏均有表达。现有研究显示：rHuEPO 可与机体各处的 EPO-R 受体结合，发挥器官保护作用。目前，国内外研究报道，rHuEPO 对心、脑、肾等的 IRI 有保护作用，尤其对心、脑缺血再灌注损伤研究较多，而对肝脏的IRI的保护作用研究较少。研究表明促红细胞生成素除能调节红细胞生成以增加组织供氧外，还具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及促进血管生成的作用，在对肝脏缺血再灌注损伤的保护具有一定的生物学机制。

1、清除自由基，抗氧化作用。

氧自由基的产生是肝IRI产生的重要机制之一。中性粒细胞粘附于内皮细胞后,呼吸爆发产生大量氧自由基，它不仅引起内皮细胞介导的血管舒张功能障碍，还对炎性细胞具有很强的趋化作用，进一步加重炎症反应的恶性循环过程，最后导致心肺等重要器官等功能的严重损伤。超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase, SOD)量下降及MDA水平上升是氧自由基损伤的依据。实验表明EPO能增强脑中超氧化物歧化酶、谷光甘肽过氧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性下调肝丙二醛（MDA）水平。 王砚青等使用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研究，发现EPO能降低心肌组织MDA含量，增加心肌组织谷光甘肽过氧化酶（GSH-PX）及SOD活性。

2、减轻钙超载

研究表明EPO 可通过调节Ca2 + 内流发挥作用。当EPO 与EPOR 结合后, EPOR 即被激活并直接作用于Ca2 + 通道,通过去极化抑制Ca2 + 内流,从而减少了突触小泡释放的谷氨酸盐对神经细胞的损伤。王砚青等使用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研究，同时发现促红细胞生成素显著降低再灌注室性心律失常的发生，明显减轻缺血一再灌注对心肌超微结构的损伤，对大鼠 MIRI 有明显的保护作用，其机制可能与减轻氧自由基及钙超载损害有关。

3、 抗凋亡作用

凋亡是在一定病理生理条件下的程序性死亡,在各种损伤中占重要地位。研究表明EPO 是一种抗凋亡因子,能抑制血管内皮因子发生凋亡，刺激内皮前体细胞有丝分裂，诱导细胞间质金属蛋白酶-2的产生，并促进血管的的形在。Koury 等报道EPO 调节红细胞生成的一种主要机制就是防止红系祖细胞凋亡。此外EPO 还具有减少神经元 、心肌细胞 、肾小管上皮细胞 、视网膜神经节细胞(RGCs) 、血管内皮细胞及人乳腺癌细胞(MCF27) 凋亡的作用,其机制与保持线粒体膜稳定、上调bcl22 、bcl2X(L) 以及下调caspase23有关。

4、 抗炎作用：

EPO 能减少许多致炎因子的释放、减轻炎性细胞的浸润从而发挥重要的抗炎作用。Villa 等 报道EPO 能显著减少脑梗死区内的致炎因子如干扰素2、TNF2、IL26 等的释放,减轻炎性细胞如星形细胞及小胶质细胞的浸润;Brines 等报道在鼠实验性的自身免疫性脑脊髓炎及鼠钝器脑外伤模型中,EPO能明显减轻神经炎症反应; Patel 等报道EPO 预处理能减少肾缺血/ 再灌注损伤中白细胞的浸润; Sezgin 等研究肝缺血/ 再灌注损伤时发现EPO预处理能减少血TNF2a 、IL-2从而减轻肝脏的组织病理损害。

5、促进血管生成作用

维护血管结构和功能在各种损伤修复中占重要的地位。血管生成主要是由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth-factor,VEGF)介导的。大量表达的VEGF与血管内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶结合，进一步触发细胞内的下游级联信号通路，启动血管生成。EPO 能通过促进血管内皮细胞增生和增加基质金属蛋白酶- 2 生成, 介导早期血管生成以及促进细胞分化,同时介导晚期血管生成。而且EPO 在促进毛细血管生成的同时并不削弱细胞之间紧密连接, 因而不会增加渗出。

用法用量（商品名：益比奥(重组人促红素注射液(CHO细胞))）

1、肾性贫血本品应在医生的指导下使用，可皮下注射或静脉注射，每周分2~3次给药，也可每周单次给药。给药剂量和次数需依据病人贫血程度、年龄及其它相关因素调整，以下方案供参考： 治疗期： 每周分次给药：开始推荐剂量为血液透析患者每周100~150国际单位(IU)/公斤体重，非透析病人每周75-100IU/公斤体重。若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/公斤体重增加剂量，但最高增加剂量不可超过30IU/公斤体重/周。红细胞压积应增加至30-33vol%，但不宜超过36%。 每周单次给药：推荐剂量为成年血透或腹透患者每周10000国际单位(IU)。 维持期： 每周分次给药后如果红细胞压积达到30-33%或血红蛋白达到100-110克/升，则进入维持治疗阶段。推荐将剂量调整至治疗期剂量的2/3。然后每2-4周检查红细胞压积以调整剂量，避免红细胞生成过速，维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平。 每周单次给药后如果红细胞压积或血红蛋白达到上述标准，推荐将每周单次给药时间延长(如每两周1次给药)，并依据病人贫血情况调整使用剂量。 2、外科围手术期的红细胞动员 适用于术前血红蛋白值在100-130克/升的择期外科手术病人(心脏血管手术除外)，使用剂量为150IU/公斤体重，每周3次，皮下注射，于术前10天至术后4天应用，可减轻术中及术后贫血，减少对异体输血的需求，加快术后贫血倾向的恢复。用药期间为防止缺铁，可同时补充铁剂。 3、肿瘤化疗引起的贫血 当病人总体血清红细胞生成素水平>200mu/ml时，不推荐使用本品治疗。临床资料表明，基础红细胞生成素水平低的病人较基础水平高的疗效要好。起始剂量150IU/公斤体重/次，皮下注射，每周三次。如果经过8周治疗，不能有效地减少输血需求或增加红细胞比容，可增加剂量至200IU/公斤体重/次，皮下注射，每周三次。如红细胞比容>40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，本品应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加(如：在任何2周内增加4%)，本品也应该减量。 4、使用方法 采用无菌技术，打开药瓶，将消毒针连接消毒注射器，吸入适量药液，静脉或皮下注射。如果为预充式注射器包装，拔掉针护帽，直接静脉或皮下注射

不良反应

1、一般反应：少数病人用药初期可出现头痛、低热、乏力等，个别病人可出现肌痛、关节痛等，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在，应考虑停药。 2、过敏反应：极少数患者用药后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品时，建议先使用少量，确定无异常反应后，再注射全量；如发现异常，应立即停药并妥善处理。 3、心脑血管系统：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛发生，甚至可引起脑出血。因此在红细胞生成素注射液治疗期间应注意并定期观察血压变化，必要时应减量或停药，并调整降压药的剂量。 4、血液系统：随着红细胞压积增高，血液粘度可明显增高，因此应注意防止血栓形成。 5、肝脏：偶有GOT和GPT的上升。 6、胃肠：有时会有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻的情况发生。

禁忌

以下患者禁用： 1、未控制的重度高血压患者。 2、对本品及其他哺乳动物细胞衍生物过敏者，对人血清白蛋白过敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

注意事项

特别注意： 1、文献报道，在慢性肾衰患者的临床研究中，促红细胞生成刺激剂(ESAs)给药后，当血红蛋白水平≥13g/dL时，患者发生死亡、严重心血管事件和中风的风险增加。 采用个性化给药方案，以达到并保持患者血红蛋白水平在10g/dL～12g/dL范围内。 临床研究中，对于血红蛋白水平≥13g/dL的慢性肾衰患者给予ESAs治疗时，其发生死亡、严重心血管事件和中风的风险较高。对ESA治疗应答不充分的慢性肾衰患者发生心血管事件和死亡的危险比其他患者高．在对癌症患者进行的临床对照研究中，ESAs可增加死亡和严重心血管事件发生的风险。这些事件包括心肌梗死、中风、充血性心力衰竭、血透血管通路血栓。这些风险的产生可能与血红蛋白水平在两周内升高超过1g/dL有关。 2、文献报道，在对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者进行的临床研究中，ESAs可缩短患者的生存期和/或增加肿瘤进展或复发的风险。 为降低包括严重心血管栓塞事件在内的这些风险，应使用可避免红细胞输注的 最小剂量。 ESAs仅用于由骨髓抑制性化疗引起的贫血。 ESAs不适用于骨髓抑制治疗患者贫血症状消除时。 化疗疗程结束后，应停止使用ESAs。 3、文献报道，对围手术期未进行预防性抗凝处理患者应用重组人促红素可增加患者发生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。 4、文献报道，对于单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)和重症贫血的患者，伴有或不伴有其它血细胞减少，有报道伴有促红素中和抗体出现。上述报道主要见于皮下给予ESAs治疗的CRF(慢性肾衰)患者。另有报道，PRCA也见于采用干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎过程中给予ESAs的患者。若患者突然对本品失去反应，并伴重症贫血及网织红计数降低，应立即评估本品失效的原因，包括促红素中和抗体的出现。如怀疑为与抗促红素抗体有关的贫血，则应停用E网SAs。对抗体介导性贫血患者，应永久停用重组人促红素。网因为抗体可能产生交叉反应，也不可换用其他ESAs药物。 一般注意： 1、生物制品的胃肠外给药，应注意过敏或其他不良反应的发生； 2、本品用药期间应定期检查红细胞压积(用药初期每星期一次，维持期每两星期一次)，注意避免过度的纤细胞生成(确认红细胞压积36vol%以下)，如发现过度的红细胞生长，应采取暂停用药等适当处理。应用36000IU/支规格的本品时，还应定期检查血红蛋白(每1至2个星期检查一次)，当血红蛋白高于120g/L时，不建议继续给药，如发现过度的红细胞生长，应采取适当措施。 3、接受治疗的CRF患者中罕见有血卟啉病加重。对血卟啉病患者，应慎用重组人促红素。 治疗期间，可能发生绝对性或功能性缺铁。功能性缺铁时，铁蛋白水平正常，但转铁蛋白饱和度降低，共原因可能是因为不能迅速动员和释放体内的储存铁以满足促红素刺激作用下骨髓造血加快对铁的需求。转铁蛋白饱和度应≥20%，铁蛋白应≥100ng/ml。本品治疗前和治疗期间，应对患者进行铁状态评估，评估指标包括：转铁蛋白饱和度(指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值)和血清铁蛋白。实际上所有患者最终都需要补铁以提高或维持转铁蛋白饱和度，使其满足应用本品促进的红细胞生成所需。手术病人使用本品，应在整个治疗过程中补充足够的铁用以支持红细胞生成并避免储存铁的耗尽。 4、本品治疗期间会引起血压升高，因此治疗开始前患者血压应得到充分的控制。 治疗早期，当红细胞压积升高时，约25%的透析患者需要开始或加强抗高血压的治疗。 应用本品治疗期间，需严格监测和控制患者血压。应告知患者进行抗高血压治疗和饮食限制的重要性。若血压难以控制，减少或停用本品，会使血红蛋白降低。 如果在任何2周的时间内，血红蛋白上升超过1g/dL，建议减少本品的使用剂量，因为高血压加重可能与血红蛋白增长速度过快有关。对于进行血液透析治疗的CRF患者，若临床上具有明显的缺血性心脏病或充血性心衰，应仔细调整本品的使用剂量，使血红蛋白水平达到并保持在10-12g/dL之间。 5、对具有癫痫发作或血液病(如镰刀型红细胞贫血症，骨髓增生异常综合症或高凝血症)病史患者的用药安全性和有效性尚未明确。 鉴于治疗的前90天，癫痫发生的风险增加，应严密监控血压和先兆神经症状。在此期间，患者应避免从事有潜在危险的活动如驾驶或操作重型机械。 6、血液透析期间，使用本品的患者需要加强肝素抗凝治疗，以预防人工肾脏凝血栓塞。 对伴有缺血性心脏病或充血性心衰的成年CRF患者治疗时，与达标红细胞压积 为30%者相比，达标红细胞压积为42%(正常红细胞压积)的患者发生血栓事件(包 括血管通路血栓)的风险较高。对于先前就患有心血管疾病的患者，应严密监控。 7、对有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾 向的患者应慎重给药。 8、叶酸或维生素B 12不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。 9、应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血钾升高，应遵医嘱调整剂量。 10、西林瓶或预充式注射器有裂缝、破损者，有混浊，沉淀等现象不能使用。本产品开启后，应一次使用完，不得多次使用。 11、运动员慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药：对孕妇及哺乳妇女的用药安全性尚未确立。处方医师应充分权衡利弊后决定是否使用本品。

儿童用药：对早产儿、新生儿、婴儿用药的安全性尚未确立。处方医师应充分权衡利弊后决定是否使用本品。

老年用药：高龄患者应用本品时，要注意监测高血压及红细胞压积，并适当调整用药剂量与次数。

药物过量：可能会导致红细胞压积过高，引起各种致命的心血管系统并发症。

药理毒理：促红细胞生成素(EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化。本品为重组人红细胞生成素(rhEPO)，与天然产品相比，生物学作用在体内、外基本一致。药效学试验表明，本品可增加红系造血祖细胞(CFU-E)的集落生成率，并对慢性肾功能衰竭性贫血有明显的治疗作用。

药代动力学：皮下注射给药吸收缓慢，2小时后可见血清红细胞生成素浓度升高，血药浓度达峰值时间为18小时，骨髓为特异性摄取器官，药物主要为肝脏和肾脏摄取。促红素给药后大部分在体内代谢，动物(大鼠)实验表明，除肝脏外，还有少部分药物在肾、骨髓和脾脏内降解。肾脏不是红细胞生成素的主要排泄器官，使用红细胞生成素的贫血患者，药物以原形经肾脏排泄的量小于10%。

贮藏：2-8℃，避光保存和运输。

包装

36000国际单位/支包装为：西林瓶装，1瓶。 其他规格包装为：西林瓶装，1瓶；预充式注射器，5支。

有效期：24个月。

执行标准：36000国际单位/支