真菌感染多久能好(肺部感染真菌能治好吗)

来源:重症医学

目的

强调侵袭性真菌病患者抗真菌治疗疗程充足的最新研究(IFD)。

最近的发现

大量已发表的数据表明，在某种程度上，抗真菌治疗对IFD患者没有额外的临床益处。此外，长期使用抗真菌药物可能与药物副作用风险增加有关，也可能导致抗真菌药物产生耐药性或增加不必要的医疗费用。最近的数据表明，在初始抗真菌治疗充分、传染源控制充分的条件下，应考虑一种新的分层方法，将临床判断、生物标志物和微生物根除相结合，作为目前世界范围内采用的“一刀切”治疗时间的替代方案。

摘要

抗真菌治疗的最佳持续时间仍然是一个尚未解决的问题，它取决于许多关键因素，包括宿主、病原菌和微生物的根除、初始抗真菌治疗的适应性和传染源的及时控制。一般来说，许多侵袭性念珠菌病患者可以接受2周的抗真菌治疗。侵袭性曲霉病患者通常需要更长的抗真菌持续时间(6周或更长)。

序

在过去几年中，IFD特别强调早期管理充分的抗真菌治疗，主要是为了确保使用具有最佳抗菌谱、剂量和时间的药物。相反，决定大多数患者抗真菌暴露的抗真菌治疗的总时间更少。值得注意的是，这一被遗忘的方面导致即使在具有长期抗真菌治疗经验的管理中心，也有高达45%的处方在疗程方面存在不足，或者持续超过抗真菌治疗的国际推荐指南(甚至超过2或3个红豆博客周)。

最佳抗真菌治疗时间是最重要的，原因有几个:1。在实施抗真菌药物后，在某种程度上没有额外的临床益处。2.副作用和毒性通常与抗真菌药物使用的总时间有关。3.耐药性的出现和医疗费用的不合理增长是避免使用持续时间过长的抗真菌药物的另外两个迫切原因。

在这里，我们通过患者最常见的侵袭性真菌感染:侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉病。回顾有关抗真菌治疗适当持续时间的最新信息。

决定抗真菌治疗持续时间的关键因素

理论上，抗真菌治疗的最佳持续时间应对应于达到最大效果所需的暴露时间，同时减少副作用和不必要的费用。尽管很难确定患者的最佳持续时间，但还是有一些因素需要考虑。首先，很明显，只有侵袭性念珠藻属感染的患者才受益于抗真菌治疗。虽然这是众所周知的，但许多住院患者接受经验性抗真菌治疗，因为害怕感染可能威胁他们的生命。虽然经验方法可以在感染性休克和念珠藻属感染高危因素的重症患者中得到证实，但在没有临床反应、阴性培养和其他感染指标的情况下，抗真菌治疗不应超过3-5天。

一旦确诊为侵袭性念珠菌病，抗真菌活性的最佳持续时间将受到以下因素的影响:根除宿主、病原菌和微生物、适应初始抗真菌治疗和及时控制传染源。

潜在疾病和易感感染条件可能是决定侵袭性念珠菌病患者抗真菌治疗适当持续时间的重要因素。比如，与免疫功能正常的宿主相比，长期中性粒细胞减少的血液病患者需要更长的持续时间，因为这与并发症和复发更少有关。此外，病原体的特性，如菌株(白色念珠菌或耳念珠菌和副猪念珠菌)、毒力、敏感性、生物被膜形成能力和接种量可能决定宿主对治疗的反应，从而影响抗真菌治疗的持续时间。

抗真菌治疗的持续时间也会受到治疗因素的影响，包括初始抗真菌药物的类型、剂量、给药途径和抗真菌作用机制。比如抗真菌治疗初期使用具有广谱活性的杀菌剂棘白菌素，疗效比唑类更高，最终成为疗程较短的首选。

充分的源头控制的目标是迅速减少感染部位的接种细菌，降低感染传播的风险。传染源控制包括控制侵入性感染(如清创、器械取出、腔室减压)和恢复感染部位最佳功能的所有措施。充分控制感染已被证明是微生物根除和预后的主要决定因素，这比早期充分的抗真菌治疗更重要。它不应被视为“覆盖”唯一的抗真菌治疗。在这方面，阿涅利等人在最近的一项回顾性研究中调查了成人持续念珠菌感染的原因。发现与持续感染(从第一次血培养产生相同念珠菌开始，连续血培养至少5天)相关的唯一独立因素是先前未控制的感染源，如血栓性静脉炎或心内膜炎。因此，控制传染源的措施效果越差，抗真菌治疗的时间就越长。

侵袭性念珠菌病的适当治疗时间

侵袭性念珠菌病的最佳抗真菌治疗仍不清楚。目前，还没有专门针对这个问题的随机对照试验(RCT)。对于念珠菌病，欧洲临床微生物感染性疾病学会(ESCMID)和美国感染性疾病协会(IDSA)的指南建议在血液检查无念珠菌转移后至少2周内进行抗真菌治疗。这一建议主要是基于几项研究的结果，在这些研究中，这一规则得到了成功和普遍的应用。此外，指南还认为并发症的高发生率和复发与念珠菌血流感染(BSI)有关。

对于转移性念珠菌病或其他类型的侵袭性念珠菌病(如腹腔内念珠菌病、感染性心内膜炎或肝性念珠菌病)，推荐的抗真菌治疗时间非常广泛，从两周到终身治疗不等，具体取决于感染类型、临床反应和对传染源的合理控制。

侵袭性念珠菌病患者治疗时间的优化策略

近年来，许多研究表明，个体化抗生素治疗对于患有腹腔内感染、呼吸机相关性肺炎或血流感染的重症住院患者是安全的。考虑到细菌性疾病的总体趋势，我们认为现在可能是时候开始考虑对IFD患者进行个体化治疗了。因此，结合临床判断、生物标志物和微生物根除的新分层方法应被确定为目前世界范围内使用的“一刀切”疗法的替代方案。

据我们所知，支持侵袭性念珠菌病个体化治疗的主要证据来自于20多年前Fichtenbaum等人进行的一项初步研究。在本研究中，作者设计了根据随访的阳性血培养区分念珠菌病患者的策略:记录阳性血培养1天或以下的患者接受两性霉素B的短期治疗(5 ~ 7天；与培养阳性1天以上的患者相比，两性霉素B治疗时间较长(14~ 21天；PC组)。皮下注射组临床治愈率为93%(无复发；中位随访时间为272天)，而PC组为83%(1例复发，4.2%)。尽管这一概念在随后的几年中没有得到前瞻性的验证，但这项初步研究的结果表明，念珠菌患者可以根据血培养阳性的持续时间采取个体化治疗。

最近，1，3葡萄糖(BDG)或T2念珠菌核磁共振(T2MR)也被认为是一种有用的工具，以确定患者的短期或长期抗真菌药物。在最近的一项回顾性队列研究中，Agnelli等人提出了一种有趣的潜在方法来确定抗真菌治疗的持续时间。在这项研究中，超过17.6%的成人念珠菌病患者在其念珠菌病期间BDGs仍为阴性。与至少一名BDG阳性患者相比，BDG阴性患者较少出现三组淋球菌阳性(15.4%/ 45.1%，P=0.005)，且无严重临床表现Pitt评分中位数:0(0.1)/1(0.2)，P 0.039]。尽管两组患者都接受了适当的治疗(96.2%/93.4%，P=0.599)，但在首次随访血培养中，BDG阴性患者的微生物清除率更高(92.3%/ 69.7%，P=0.005)，念珠菌引起的并发症更少(7.7%/33.6%)。P=0.004)，减去住院天数(天)[34 (18，55) /51(35，91)，P=0.003]。通过这项研究，作者推测持续阳性的BDGs可能是成人念珠菌病预后良好的潜在标志，这可能提示轻度或暂时性念珠菌病。因此，他们认为持续阴性BDG可能是确定哪些患者受益于更短的抗真菌治疗时间的更好方法。虽然这种方法特别有趣，但需要进一步的前瞻性研究来证实这一假设。

在另一项多中心前瞻性研究中，随访T2MR与血培养或BDG在预测复杂念珠菌病(当念珠菌感染引起的败血症转移或患者死亡的原因被定义为“复杂”)的BSI中的作用进行了比较，这些人可能需要更长的治疗时间。在这项研究中，包括27名患者，其中9名(30%)有复杂的念珠菌病。血培养持续阳性，T2MR和BDG对复杂念珠菌病的预测敏感性为44.4%，100%和100%特异性分别为76.1%，76.1%和38.9%。阳性预测值分别为44.4%，64.2%，40.9%，阴性预测值分别为76.1%，100%，100%。在多变量分析中，T2MR呈阳性，患念珠菌病的风险增加了近37倍。总之，与血培养或BDG相比，T2MR可能是复杂感染的良好标志，它可以潜在地解释念珠菌患者抗真菌治疗的时间。然而，对于这种方法，在改变目前的临床实践之前，需要未来的前瞻性RCT研究。表1总结了侵袭性念珠菌病患者抗真菌治疗时间优化研究的简要观点。

侵袭性曲霉病的适当治疗时间

根据IDSA2016侵袭性肺曲霉病(IPA)的治疗，作为最常见的侵袭性曲霉病，至少要持续6-12周。这个时间要看发病的部位，免疫抑制的持续时间和程度，以及病情的改善情况。这个建议很有力，但它仍然是基于低质量的证据。更具体地说，在评估伏立康唑和脱氧胆酸脂质体两性霉素B在血液病患者或接受造血干细胞移植患者中的治疗的RCT研究中，最终显示唑类药物治疗的患者疗效更好，存活率更高。伏立康唑治疗的中位时间为77天(11周)。在另一项RCT中，伏立康唑与伊沙唑相比的非劣效性得到证实，其最大允许治疗时间为84天(12周)。依法康唑和伏立康唑治疗的中位时间分别为45天和47天(两组均为6-7周)。欧洲ESCMID指南也类似于IDSA指南，欧洲呼吸学会建议治疗持续时间应取决于患者的免疫状态和对治疗的反应。随着我们进入个性化医疗时代，基于疾病改善/进展的实验室和放射学标记表明，我们的努力应该更多地针对IPA治疗时间的个体化。在这方面，计算机断层扫描(ct)的连续评估已被广泛使用，病变的改善被认为是改善的指征(尽管应考虑到在中性粒细胞减少的患者中，病变可能随着粒细胞恢复而增加)。值得注意的是，CT检查的频率并不规范，但从个体化医疗的角度来看，这并不是一件坏事。实际上，考虑到特定患者的后续CT扫描中影像学病变的改善速度，影像学随访也可能是个体化的。然而，一个主要的局限性是血液病患者常见的典型肺部病变(如晕征、新月征/空空洞)在非中性粒细胞减少症和侵袭性曲霉病的危重患者中并不常见。此外，在这一人群中，非特异性病变由伴随感染或非感染的其他过程引起并不少见，这可能会妨碍对疾病进展和治疗反应的评估。

关于实验室预后标记物，血清半乳甘露聚糖(GM)试验已被提议作为评估治疗反应的可能方法，但它们仍然缺乏验证。另一个问题是GM在非中性粒细胞减少的严重IPA患者中通常是阴性的。此外，GM试验对危重患者IPA诊断的敏感性往往不到50%，但对可能患流感的IPA患者除外，据报道其敏感性高达78%。在非中性粒细胞减少人群中，GM试验、支气管肺泡灌洗液(BALF)的敏感性高于血清，但其在监测治疗反应中的作用仍不清楚。此外，BDG缺乏对重症IPA患者的特异性。

当评估影像学和实验室指标对IPA治疗时间的影响时，另一个重要的限制是缺乏重症监护病房中非中性粒细胞减少的侵袭性曲霉病患者的标准化定义。事实上，虽然AspICU算法在增加呼吸道培养阳性的ICU患者IPA的检出方面取得了重要进展，但在减少ICU研究中IPA的多面性定义方面仍需进一步努力。因为反过来，这可能会混淆指导治疗时间的一系列成像或生物标记测量的评估。值得注意的是，EORTC和MSGERC的最新版IFD定义中并未包含“可能的”ICU患者IPA的定义。这是因为在这个特殊人群中，对于可能的疾病的诊断没有足够的确定性。在EORTC/MSGERC倡议中制定ICU定义的过程中遇到的困难仍然是促进其他项目设计的重要和建设性基础，以具体解决正在进行的ICU IFD标准化定义的发展(FUNDICU倡议)。最后，对于气管支气管曲霉病，除IPA外的侵袭性曲霉病抗真菌治疗的推荐持续时间至少为3个月(或直至完全消退)，而对于其他形式的侵袭性曲霉病，除了疗效的个体化评估外，没有其他建议，部分病例还采取了洪都博客的终身抑制治疗。

一般来说，危重患者中的侵袭性曲霉病患者与侵袭性念珠菌病患者相似，当然需要个体化的治疗时间。然而，为了最大限度地提高疗效和降低毒性(即在所有合适的情况下)，仍然需要更好地了解治疗期间的成像和生物标志物动态及其与ICU患者良好反应的相关性。此外，不仅要进一步研究GM和BDG的预后作用，还要进一步研究分子方法(如序列定量曲霉聚合酶链反应)的预后作用。非常重要的是，所有这些都不能与侵袭性曲霉病的正确标准相区分，而侵袭性曲霉病的正确标准是指导ICU患者侵袭性曲霉病治疗的适当的、可比较的研究的基础。表2简要总结了需要优化非中性粒细胞减少症的侵袭性曲霉病危重患者的抗真菌治疗时间。

总结:

总之，我们试图评估目前可用的证据和现有的证据，以确定IFD患者的抗真菌治疗时间是否足够。根据目前相关研究的数据，对于侵袭性念珠菌感染(例如无转移性并发症的念珠菌感染或源头控制充分的腹腔内念珠菌感染)，2周的治疗似乎对大多数患者有效。对于患有复杂念珠菌病或感染性心内膜炎和侵袭性曲霉病的患者，较长的抗真菌疗程是合适的(至少6周)。患者的临床和微生物反应是重要的参数，在决定停止治疗前应始终予以考虑。

我们预计在未来几年内，将会更加关注有效策略的需求，结合微生物学和临床标准，以确定不同类型ifd患者抗真菌药物治疗的最短可能疗程。

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