结节性硬化（什么是结节性硬化的影像诊断）

结节性硬化（什么是结节性硬化的影像诊断）

结节性硬化是常染色体遗传的神经皮肤综合征，具有多方面异常特征，包括多器官的良性错构瘤。自法国内科医生Dsir-Magloire Bourneville命名后，也称作Bourneville病，Bourneville医生发现结节性硬化患者大脑皮层的马铃薯样损害，结节性硬化是第二最常见斑痣性错构瘤病，位于1型神经纤维瘤病之后。估计它的发病率为1/6000，全世界大约有150万患者。结节性硬化的预后依据症状的严重程度而不同。然而，35岁前死亡率高达40%。

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遗传学

约1/3结节性硬化患者是家族性的，由2个抑癌基因突变引起，TSC1和TSC2。其他2/3的病例是散发的，由自发突变引起。TSC1位于染色体9q34，编码错构瘤蛋白。TSC2位于染色体16p13，编码结节蛋白。错构瘤蛋白和结节蛋白相互作用，形成异二聚体，以抑制哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）-信号级联放大，mTOR负责调节细胞生长和分化。错构瘤蛋白或结节蛋白缺失导致失去mTOR的抑制作用，因此出现结节性硬化的多系统错构瘤。相比于TS1突变，TSC2突变更常见，与更严重表现相关。

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临床表现

结节性硬化最常见的症状和体征是三联征，1908年由Heinrich Vogt首先描述。然而，三联征可能是误解，因为三联征（面部血管纤维瘤、癫痫发作和智力迟钝）仅见于30-40%的患者。目前全部患者中面部血管纤维瘤出现于75%患者，癫痫发作90%，智力迟钝大约50%[14]。结节性硬化通常于婴幼儿时或儿童早期做出诊断，因为儿童出现癫痫发作、发育迟缓或脱色斑。然而依据在其他年龄表现出其他特征，结节性硬化较早或晚的时间做出诊断（表1）。例如，皮层结节和心脏横纹肌瘤出生前和婴幼儿时查到，而肾、肺和骨损害更常于成年期发现[15]。正如Roach和Leung and Robson所描述，1998年Gomez提出了一套诊断标准。这些标准分为主要和次要指征，当符合两条主要指征或一条主要和两条次要指征时可以确诊。当符合一条主要和一条次要指征时为拟诊，符合一条主要或两条或以上次要指征为可能诊断。

表1 结节性硬化多系统特征和发病时典型年龄

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皮肤表现

本文的目的是着重于结节性硬化的放射学表现。然而，皮肤表现虽仅在体格检查时观察到，但可以提示随后的放射学检查，因此必须了解。脱色斑，亦称作灰斑病，是最常见的皮肤表现，出现于90%以上的结节性硬化患者。这种皮损通常于婴幼儿期或者儿童早期，表现为浅色皮肤斑。面部血管纤维瘤，以前称作皮脂腺瘤，可以在75%的结节性硬化患者中见到，表现为淡红色丘疹，典型的以蝶形或面颊分布。鲨革斑通常表现为腰骶部的局部皮肤多砾石样似革质增厚，目前见于大约50%的患者。甲床下纤维瘤是发生在指或趾甲下小的肉质瘤，出现于大约20%的结节性硬化患者。这些皮肤表现作为结节性硬化的主要诊断标准，并且是体格检查可以发现的仅有的典型表现。

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中枢神经系统表现

结节性硬化的中枢神经系统表现包括室管膜下结节、皮层和皮层下结节、脑白质放射状移行束和室管膜下巨细胞性星形细胞瘤。这些表现是发病和死亡的最常见原因网。患者表现为癫痫发作、不同程度的智力迟钝甚至自闭症。

室管膜下结节

室管膜下结节见于90%以上的患者，即衬于脑室的错构瘤病变。这种病变随着年龄增长，倾向于钙化；90%于成年期出现钙化（图1A）。未明确诊断结节性硬化、出现细微神经症状的成年患者，因为CT检查钙显像相对明显，所以CT是识别室管膜下结节首选的显像模式。这种病变在没有钙化时在T1加权MR图像上表现为不同增强和高信号，在T2加权和FLAIR序列图像上表现为等信号到高信号（图1B）。

皮质和皮质下结节

皮质和皮质下结节出现于90%的病人，代表杂乱的神经元和神经胶质细胞，常见于额叶，依频率降序见于额叶、顶叶和颞叶，很少见于幕下。研究发现结节数量与神经症状和认知损害有直接关系。典型的结节呈三角形，顶点指向脑室。这些结节在T1加权图像上呈低信号，在T2加权和FLAIR序列图像上呈高信号（图1B）。有趣的是，在由于相对缺乏髓鞘形成的婴儿中可以观察到相反的信号强度模式。仅有10%的结节在使用静脉对比剂后出现增强。

在结节性硬化的症状治疗方面，癫痫经常是最具挑战性，因为癫痫发作通常比较难治。因此，引起癫痫发作的病变常常需要手术治疗。在弥散张量成像和FDG-PET检出致痫结节方面取得进展而可以引导靶向手术切除。致痫结节的表观扩散系数增高。另外，FDG-PET发现结节的大部分表现为葡萄糖低代谢，表明该结节为癫痫灶（图1C）。

脑白质放射状移行束

脑白质放射状移行束代表异位的神经胶质和神经元细胞从脑室至大脑皮质的移行路径，有时可以看到延伸到皮质和皮质下结节。它们常出现在两侧额叶的脑白质中，特征性的表现为从脑室周白质到大脑皮质的T2高信号和T1等信号到低信号的细直束。这些病变少见增强，它们见于80%以上的结节性硬化患者。

室管膜下巨细胞性星形细胞瘤

室管膜下巨细胞性星形细胞瘤（SEGAs）被认为是发生于室管膜下结节，生长缓慢，增强的病变通常位于Monro孔（图1D）。连续CT扫描显示室管膜下结节长成SEGAs。MR波谱可能有助于区别SEGAs和室管膜下结节，已发现SEGAs具有高胆碱/肌酸比值和低N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值。这些病变发生在10-15%的患者，见于儿童后期。因为位置和大小，SEGAs可引起阻塞性脑积水。如果出现症状，这些病变通常被手术切除。在未行手术的患者，mTOR通路抑制剂西罗莫司和依维莫司可以减少SEGAs的大小，减轻症状。另外，2010年美国食品可药品管理局（FDA）批准依维莫司用于治疗SEGAs。

图1 结节性硬化的中枢神经系统表现

A，21岁男性，CT图像显示位于右侧丘脑尾侧沟（箭）和右侧丘脑后外侧（箭头）钙化的室管膜下结节。几乎所有结节性硬化患者可见到室管膜下结节并随着年龄增大钙化。

B，5岁男孩。FLAIR MR图像显示多发高信号皮层和皮层下结节（细箭）和沿着侧脑室前角排列的高信号室管膜下结节（粗箭）。

C，2岁男孩。FDG PET图像显示葡萄糖区域低代谢区域（箭），对应着致痫结节，其后行切除。

D，结节切除后冠状位对比剂增强MR图像显示位于左侧脑室Monro孔（圆圈）的明显强化的室管膜下巨细胞性星形细胞瘤和伴随的轻度脑积水。

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肾脏表现

血管肌脂瘤

结节性硬化的肾脏表现包括血管肌脂瘤、肾囊肿和肾细胞癌（RCC）。血管肌脂瘤是最常见的良性间质新生物，由不同数量的脂肪、平滑肌和血管构成。血管肌脂瘤出现于80%的结节性硬化患者。结节性硬化引起的典型的血管肌脂瘤典型见于年轻患者，常常是双侧、多发。反过来，大约20%的血管肌脂瘤患者患有结节性硬化，其他的血管肌脂瘤是散发的（非结节性硬化）。散发的结节性硬化通常是单侧和单发，见于中年女性。此外，2-3%结节性硬化患者患有多发肾囊肿，考虑到TSC2基因接近染色体16p13上的基因，后者编码常染色体支配多囊肾脏疾病。

血管肌脂瘤的影像检查包括超声、CT和MRI。小的血管肌脂瘤超声通常表现为均质低回声，但大的血管肌脂瘤具有更多异质性外观（图2A）。超声特点是30%血管肌脂瘤呈现后方声影。但是，考虑到与RCC超声特点的重叠，RCC表现为均质高回声肿块，超声检查可能不是理想的诊断工具。

CT上大多数血管肌脂瘤由肉眼可见的脂肪构成，CT值小于-20H，这是血管肌脂瘤的特征表现（图2B）。然而，4.5%血管肌脂瘤缺乏脂肪，因而提出诊断挑战[41]（图2C）。对于观察血管肌脂瘤中的肉眼可见的脂肪，MRI亦是有用的。T1加权脂肪抑制MR成像可证实这种病变中存在这种类型脂肪的（图3C）。另一方面，化学位移成像（T1加权梯度回波反相位序列）在富含脂肪血管肌脂瘤和正常肾实质脂肪水界面显示印度墨蚀刻伪影（图3A和3B）。这种现象由在脂肪性血管肌脂瘤和水性肾组织结合处的相消性干扰造成，构成体素内脂肪和水质子的边界，与同相性成像相比，信号强度必然下降。然而，这种伪影不见于向外部生长的富含脂肪的血管肌脂瘤周围边缘，因为肿块和临近的腹膜后脂肪之间的是脂肪-脂肪界面。MRI评估少数乏脂肪血管肌脂瘤也可以证明具有挑战性，因为病灶内脂肪抑制和血管肌脂瘤-肾脏界面周围印度墨蚀刻伪影均不网显著(图4）。因此，乏脂肪血管肌脂瘤不能可靠地和RCC和其他肾肿瘤如嗜酸细胞瘤。这种亚型的血管肌脂瘤通常活检或密切随访。虽然没有标准的衰减阈值来鉴别乏脂肪血管肌脂瘤和RCC，一些提示诊断血管肌脂瘤特征包括平扫CT图像高衰减、对比增强CT延迟或均匀强化、MR图像上T2低信号、超声图像均质等回声[44，45]。

大多数的肾血管肌脂瘤是无症状的。然而，患者可以表现为胁腹痛、血尿、出血或触痛的腹部肿块。肾血管肌脂瘤是结节性硬化患者中发病率和死亡率第二常见的原因。这是由于4cm以上的血管肌脂瘤和瘤体内5mm以上的微动脉瘤破裂或出血（图5A））的风险增加[46]（图5B）。如果符合这些标准中任一条，可行切除或切除治疗。小于4cm的肿瘤可适当随访。

肾囊肿

结节性硬化患者中肾囊肿通常多发，是第二常见的肾脏表现。据估计见于18-53%的患者，有发生于幼儿的倾向，通常没有症状，除非16号染色体的TSC2和其相邻的PKD1突变，这类患者囊肿病程早期发病，在成年早期引起高血压或肾衰竭。在这个结节性硬化的年轻亚组，表型没有不同于常染色体显性多囊肾病，肾囊肿表现为多发和超声上无回声。这些囊肿随着时间大小和数目增加，肾脏增大，外观圆凸。

肾细胞癌

结节性硬化患者中，肾细胞癌的发病率与普通人群相似（2-3%）。然而，发病年龄要年轻得多，并且倾向于生长较缓慢（图5C）。结节性硬化患者中诊断RCC的平均年龄是28岁。要比普通人群年轻25岁[50]。结节性硬化相关的RCCs主要是透明细胞癌，但乳头状和嫌色细胞癌文献中也有报道。CT衰减和均匀性模式有赖于亚型、微血管密度和肿瘤内坏死或出血的发生。透明细胞癌多血管，典型表现为异质性早期增强和早洗脱。乳头状癌倾向于血管少，通常以渐进的方式强化。乳头状癌的亚型也倾向于内有钙化。嫌色细胞癌亚型常常出现早期弱强化和早洗脱。

图2 血管肌脂瘤的影像所见。

A，超声图像显示左肾中部3cm血管肌脂瘤显示为高信号肿块（箭）。

B，未增强CT图像显示右肾血管肌脂瘤（箭），CT值小于20Hu。

C，对比剂增强CT图像显示左肾乏脂的血管肌脂瘤（箭）。

图3 64岁女性，结节性硬化肾脏表现。

A，T1加权同相梯度回波（GRE）MR图像显示右肾高信号肿块。

B，T1加权反相GRE图像显示在肿块和其周围的正常肾实质之间的脂肪-水界面周边印度墨水蚀刻伪影。这种表现对于富脂血管肌脂瘤具有诊断价值。低信号强度区域指示指示偶然发现局部肝脏脂肪变性（虚箭）。

C，T1加权脂肪抑制MR图像显示在富脂血管肌脂瘤病灶内弥漫低信号（箭）。

图4 38岁女性，乏脂血管肌脂瘤

A-C，对比剂增强CT（A）、T1加权梯度回波同相（B）和反相（C）MR图像显示乏脂血管肌脂瘤（箭，A）。印度墨水蚀刻伪影（箭，C）出现在肿块和肾脏周围，而不是出现在肿块和肾脏界面。

图5 高风险血管肌脂瘤

A，32岁女性，患有破裂的血管肌脂瘤。未增强CT图像显示腹膜后血肿（粗箭）邻近破裂的富脂血管肌脂瘤（细箭），伴随前面的肾脏移位。

B，25岁女性，动脉瘤性血管肌脂瘤和肾细胞癌（RCC）。冠状位最大密度投影CT血管造影显示产生于血管肌脂瘤的巨大动脉瘤。

C，25岁女性，动脉瘤性血管肌脂瘤和RCC（和B同一患者）。冠状位对比剂增强CT图像显示囊性RCC（）（箭头）。结节性硬化患者RCC发生率与一般人群相似，但发病年龄早得多，如同该例患者。

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肺表现

淋巴管肌瘤病

结节性硬化的肺表现淋巴管肌瘤病，淋巴管的平滑肌细胞增生，伴有肺实质囊性改变。淋巴管肌瘤病可见多发弥漫散布薄壁囊腔，周围可见正常肺实质（图6）。淋巴管肌瘤病有两种形式：散发和结节性硬化相关。散发形式占多数（所有病例的85%），几乎仅发生于女性。结节性硬化相关形式也是多为女性，女性比男性更加严重受侵犯。淋巴管肌瘤病发生于26-39%的结节性硬化女性患者。虽然囊腔可见于儿童期或青春期，但症状通常出现于40多岁，表现为呼吸困难、咳嗽或咯血。可能并发症包括复发性气胸和乳糜性胸腔积液或腹腔积液。淋巴结受累可引起胸腔或腹盆腔淋巴结增大。疾病过程缓慢进展，最终导致呼吸衰竭，需要肺移植]。

图6 39岁女性，结节性硬化的肺部表现。

胸部CT图像显示弥漫分布的多发薄壁囊腔，围绕正常肺实质，与淋巴管肌瘤病一致。

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心脏表现

横纹肌瘤

结节性硬化的原发性心脏表现是心脏横纹肌瘤。这种肿瘤发生于70%的患者，是胎儿和新生儿结节性硬化的主要特征。心脏横纹肌瘤可以是孤立的或多发的，超声检查表现为室间隔边缘清楚的高回声肿块（图7A）。这种病变在T1加权图像上和心肌是等信号的，在T2加权图像上是高信号（图7B）。虽然罕有症状，已知心脏横纹肌瘤引起致命的心律失常、瓣膜功能障碍和流出道梗阻。大多数（70%）心脏横纹肌瘤在儿童期消退，但是引起症状的肿瘤应切除。

图7 新生儿，患有结节性硬化的心脏表现

A，出生前超声图像显示多发心脏内肿块回声（箭）。

B，出生后，心脏轴向稳态进动平衡序列MR图像显示心脏横纹肌瘤（箭）。

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肝脏表现

血管肌脂瘤是结节性硬化最常见的肝脏表现。估计16-24%结节性硬化患者患有肝脏血管肌脂瘤。反过来，仅5.8%肝脏血管肌脂瘤与结节性硬化相关。这种病变大多数无症状，但是患者可以出现腹痛或腹部肿块。如同肾血管肌脂瘤，肝脏血管肌脂瘤由瘤体内肉眼可见的脂肪，可以在超声图像上出现回波，在CT图像上脂肪衰减，在T1加权脂肪抑制MR图像上信号强度减弱（图8）。肝脏血管肌脂瘤理论上有破裂的风险，虽然自发破裂和出血是非常少见的；仅数篇文章描述这种现象。有的文献建议大于4cm的肝脏血管肌脂瘤密切随访或切除，因为有潜在破裂的风。但是对于小于4cm，没有随访或治疗推荐。

图8 38岁女性，患有结节性硬化肝脏表现

A，未增强CT图像显示圆形病变（箭）含有脂肪衰减。

B，T2加权脂肪抑制MR图像显示整个病变的信号强度减低（箭）；对于富脂血管肌脂瘤具有诊断价值。

C和D，T1梯度回波同相（C）和反相（D）MR图像显示脂肪的均质高信号强度区（箭，C）和在富脂血管肌脂瘤和正常肝实质之间界面的印度墨水蚀刻伪影（箭头，D）。

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脾脏表现：错构瘤

结节性硬化脾脏表现是错构瘤，非常少见。超声检查表现为富含血管、均质的高回声肿块。富含血管是由于病变内的红髓。CT上，脾脏错构瘤与脾相比有相似或较低的衰减。较大病变的中心可以出现低衰减疤痕或坏死（图9）。边缘清晰、圆形畸形可以是仅有的表现。MRI上，脾脏错构瘤典型表现为T1加权像为低信号，T2加权像高信号。如同肾脏血管肌脂瘤，脾脏错构瘤破裂或出血的风险增高，但这种并发症不常见到。鉴于这种情况少见，对于随访或干预，没有已发表的建议。如果脾脏错构瘤影像表现不能与恶性脾脏病变相鉴别，推荐行脾切除术。

图9 62岁女性，患有结节性硬化脾脏表现。

轴向对比剂增强CT图像显示大部分与脾脏同等衰减的肿块（箭），中心可见血管。

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骨的表现

骨的表现多样，包括局灶性硬化、骨囊肿和骨膜新骨形成。局灶性硬化可见于椎骨、肋骨和骶髂关节的髂骨面（图10）。骨囊肿最常见于手和足的指（趾）骨。这个发现的意义不清楚。因此，目前对于随访或干预没有推荐。

图10 22岁女性，患有结节性硬化的骨表现。

冠状位骨算法CT图像显示多个椎骨体内（细箭）和骶髂关节的髂骨面（箭头）局部硬化病变；在结节性硬化这种表现常见，可以被误认为骨的转移性疾病。然而，该患者也患有多发乏脂血管肌脂瘤（粗箭），做出结节性硬化的诊断。

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随访指南

结节性硬化患者需要终生随访、监测、监护潜在致命性并发症。鉴于结节性硬化外显率复杂、多变，2012年共识会议提出一组推荐意见。推荐要求对患有已知病变的患者每年进行皮肤科和眼科检查。25岁以下无症状患者推荐每1-3年脑和腹部MRI检查，评估新发生的室管膜下巨细胞性星型细胞瘤（SEGAs）。对于已知患有SEGAs或进行性生长的血管肌脂瘤的患者推荐更频繁的检查。儿科患者推荐每1-3年超声心动图检查监测心脏横纹肌瘤的消退或稳定。对于有淋巴管平滑肌瘤风险的女性患者推荐每5-10年高分辨CT检查。高分辨CT证实存在囊腔，推荐每年肺功能检查评估疾病进展。

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未来方向

关注的热点指向结节性硬化mTOR信号通路上调的发现，作为潜在治疗靶点。关于mTOR抑制剂西罗莫司用于动物和人体模型，数项研究显示有希望的结果。经过西罗莫司治疗的患者有SEDAs消退的证据。2010年FDA批准依维莫司（西罗莫司类似物）用于治疗SEGAs。同样地，已发现西罗莫司及其类似物治疗结节性硬化的皮肤表现、淋巴管平滑肌瘤病、RCC和肾脏血管肌脂瘤有效。然而，治疗中断后血管肌脂瘤体网积增大。需要进一步的研究评估mTOR通路抑制剂，及发现新的通路来治疗这种复杂、潜在致命性疾病。